Immunologie

Die Zelllinienbank der DSMZ umfasst mehr als achthundert immortalisierte Zelllinien. Immortalisierung kann in vitro induziert werden, z.B. durch genetische Manipulation der Zellen, oder durch Infektion der Zellen mit bestimmten Viren. In vivo erfolgt dieser Prozess durch die maligne Transformation einzelner Zellen.

Onkogene und Tumorsuppressorgene sind wichtige Ziele genetischer und epigenetischer Veränderungen und können – wenn dysreguliert – für das aberrante Verhalten von Zellen veranwortlich sein. Zelllinien tragen und behalten die genetischen Veränderungen, die zur Entstehung des Tumors geführt haben. Das ist auch der Grund, warum Zelllinien seit Jahrzehnten genutzt werden, um neue Onkogene und Tumorsuppressorgene zu finden. Darüber hinaus werden Zelllinien als Modellsysteme genutzt, um die Funktion mutierter Genen zu analysieren - Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente für eine personalisierte Therapie.

In vielen Fällen ist Tumorgewebe heterogen, sowohl auf genetischer als auch auf epigenetischer Ebene. Ausdruck dieser Heterogenität sind Tumorsubklone, die gemäß dem Darwinschen Evolutionsschema durch Mutation und Selektion entstehen. Dabei können die zur Behandlung verwendeten Chemotherapeutika selbst den Selektionsdruck verursachen: während ein Großteil der malignen Zellen effizient getötet wird, überleben Klone mit resistenzfördernden Mutationen die Behandlung - was wiederum die Ursache dafür ist, dass sich in vielen Fällen rezidives Tumorgewebe genetisch vom Primärmaterial unterscheidet.

In den letzten Jahren haben wir zeigen können, dass Zelllinien aus Subklonen bestehen können, die den Klonen des Primärtumors entsprechen. Zurzeit untersuchen wir, wie häufig Zelllinien aus Subklonen bestehen und wie genetische und epigenetische Veränderungen die Tumorzellen beeinflussen. Isogene Subklone von Zelllinien zeigen nur eine geringe Anzahl unterschiedlicher Mutationen. Sie sind daher ideale Modellsysteme, um die Funktion subklon-spezifischer genetischer Veränderungen zu untersuchen.

 

Referenzen:

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5. Ding J, Romani J, Zaborski M, MacLeod RAF, Nagel S, Drexler HG, Quentmeier H. Inhibition of PI3K/mTOR overcomes nilotinib resistance in BCR-ABL1 positive leukemia cells through translational down-regulation of MDM2. PLoS ONE 8(12): e83510 (2013).

6. Quentmeier H, Amini RM, Berglund M, Dirks WG, Ehrentraut S, Geffers R, MacLeod RAF, Nagel S, Romani  J, Scherr M, Zaborski M, Drexler HG. U-2932: two clones in one cell line – a tool for the study of clonal evolution. Leukemia 27:1155-1164 (2013).