Molekulare Genetik

Unsere Forschung zielt auf die Identifikation und Charakterisierung von neuen Onkogenen in lymphatischen Tumoren, wobei wir uns auf T-Zell Leukämien und Hodgkin Lymphome spezialisiert haben. Im Fokus stehen deregulierte Homeoboxgene und die von ihnen gesteuerten Netzwerke in diesen Erkrankungen.

Homeoboxgene kodieren für Transkriptionsfaktoren, die sequenzspezifisch mit DNA und mit weiteren Kofaktoren interagieren. Diese Gene regulieren wichtige Prozesse in der Entwicklung, wie Differenzierung, Proliferation und Überleben. Aus diesem Grund sind viele Homeoboxgene in verschiedenen Tumortypen dereguliert. In Zelllinien der akuten T-Zell Leukämie (T-ALL) haben wir das deregulierte Homeoboxgen NKX2-5 identifiziert. Diese Entdeckung zusammen mit den bereits bekannten Onkogenen TLX1 und TLX3 ermöglichte uns, die Familie der NKL-Homeoboxgene als Ganzes in das Zentrum der T-ALL zu stellen. Eine umfassende Analyse aller NKL Homeoboxgene identifizierte die physiologischen Vertreter dieser Genfamilie in hämatopoietischen Stammzellen und in der Lymphopoiese (Tabelle 1). So haben wir den Begriff eines NKL-codes für die Entwicklung von Lymphozyten geprägt. Abweichungen von diesem Code durch Deregulation oder ektopische Aktivierung tragen zur Entstehung von Leukämien/Lymphomen bei. Das NKL-Homeoboxgen MSX1 haben wir als Onkogen in T-ALL (Fig. 1) und als Tumorsupressor in NK-Zellen (Fig. 2 + 3) identifiziert. Als Zielgene von NKL-Homeoboxgenen in T-ALL haben wir MEF2C und das micro-RNA-cluster miR17~92 identifiziert.

Gen-Netzwerke, die über Homeoboxgene in Tumorzellen dereguliert werden, stellen meist ein Zentrum der Fehlsteuerungen dar. Ihre Untersuchung trägt somit zum Verständnis von Tumorentstehung bei und kann zur Entwicklung von neuen Therapieansätzen beitragen.

Aberrantly expressed NKL homeobox genes like MSX1 might contribute to the development of hematopoietic malignancies (Fig. 1), representing an oncogene in T-ALL and a tumor suppressor gene in NK-cell leukemia (Fig. 2 +3). Downstream analyses for NK-like homeobox genes identified MEF2C and the micro-RNA cluster miR17~92. Gene networks deregulated by homeobox genes in cancer may represent a basic scaffold, the knowledge of which may contribute to the development of promising interventions.

Referenzen:

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